劃到一個小傷口，可能會危機生命。被稱為“玻璃人”的血友病是一種 X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，分為血友病 A 和血友病 B。前者要由凝血因子Ⅷ基因（FⅧ）突變引起，后者則為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏導(dǎo)致。

截至目前，血友病的主要療法是靜脈輸注凝血因子替代治療，但仍無法治愈。當(dāng)?shù)貢r間5月19日，國際血液學(xué)權(quán)威期刊《柳葉刀-血液病學(xué)》（The Lancet Haematology）在線發(fā)表了亞洲首個肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療（BBM-H901注射液）的臨床研究結(jié)果。?

研究結(jié)果初步表明，肝臟靶向的BBM-H901在輸注1年后是安全的，載體衍生的血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）濃度足夠高，可以預(yù)防出血事件，并使小規(guī)模血友病B患者對替代治療的需求最小化。研究團隊稱，這些發(fā)現(xiàn)支持了進一步研究。

該臨床研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）、創(chuàng)新制藥公司信念醫(yī)藥和華東理工大學(xué)合作。通訊作者為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊教授、楊仁池教授與信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席科學(xué)官肖嘯。

研究團隊表示，血友病B患者的出血與血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）多少息息相關(guān)。正常人血漿凝血因子Ⅸ活性一般為50-120 IU/dl，而重型血友病B患者體內(nèi)FIX活性基本為零（<1IU/dl），皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、黏膜、內(nèi)臟等都有可能發(fā)生自發(fā)性出血。當(dāng)FⅨ:C水平＞20-40％，則不會出現(xiàn)自發(fā)性出血。

BBM-H901由信念醫(yī)藥開發(fā)和生產(chǎn)，是一款用于血友病B的分子生物學(xué)工程改造的腺相關(guān)病毒(AAV)基因治療在研藥物。據(jù)介紹，信念醫(yī)藥擁有AAV衣殼和表達盒的自主知識產(chǎn)權(quán)。創(chuàng)新性的人肝臟靶向AAV衣殼，能夠高效感染肝細胞，大大縮短藥物在血液中的駐留時間，降低衣殼產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。而創(chuàng)新性的表達盒，利用了迷你肝特異啟動子驅(qū)動FIX-padua的高效表達。

在這項臨床研究中，共納入了10例重型/中重型的血友病B患者（FIX:C<2%），是亞洲首個以肝臟靶向AAV為載體的血友病B基因治療臨床研究。在接受治療前，10位患者平均每年出血21.5次（范圍：3-60次），注射凝血因子54次（范圍：16-90次），血液中凝血因子Ⅸ活性均在5以下，且多個關(guān)節(jié)已經(jīng)出現(xiàn)病變。

BBM-H901衍生FIX:C長期表達水平。

在接受基因治療，即一次靜脈輸注5×1012vg/kg BBM-H901注射液后，經(jīng)過中位數(shù)為58周的隨訪（范圍：50-117周），患者體內(nèi)載體衍生FIX活性水平達到平均36.9±20.5IU/dl（均值±SD）。

研究團隊稱，本研究中的基因治療藥物起效迅速，輸注24小時內(nèi)即可獲得療效，患者體內(nèi)載體衍生FIX活性水平在一周時達到平均57.1±20.2 IU/dl（均值±SD），并在中位5（1,6）周時達到FIX:最高值64.1±22.5IU/dl（均值±SD）。

經(jīng)治療后，BBM-H901給患者帶來了顯著臨床獲益。患者中位年化出血率從12次減少至0次；中位靶關(guān)節(jié)數(shù)從1.5個減少至0個；中位FIX藥物輸注次數(shù)從53.5次減少至0次。此外，BBM-H901也展現(xiàn)出良好的安全性，整個隨訪過程中無3-4級不良事件（AE）發(fā)生。

BBM-H901注射液給患者帶來了顯著臨床獲益。

研究團隊總結(jié)稱，BBM-H901注射液已經(jīng)在中國人群中證實了其安全性和有效性，實現(xiàn)了血友病B的長期治療，緩解了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，顯著增加了患者獲益。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）副所院長張磊教授表示，“BBM-H901研究是中國乃至亞洲首個利用肝靶向AAV載體治療血友病B的臨床研究，該治療策略的安全性、長期有效、以及顯著緩解相關(guān)并發(fā)癥都得到了證實，必將為今后系統(tǒng)給藥基因治療藥物臨床應(yīng)用提供可靠的基礎(chǔ)和理論支持，對于推動我國基因治療藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化具有重要的指導(dǎo)意義?！?/p>

2020年12月22日血友病B型患者兩兄弟接受了基因治療，治療前每人每年平均需要注射凝血因子45次。接受基因治療后體內(nèi)凝血因子幾乎達到正常，隨訪至今未發(fā)生任何出血，且不需要再輸注凝血因子，目前已回歸正常工作生活。圖：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）

信念醫(yī)藥首席執(zhí)行官鄭靜博士則表示，“這是中國首個自主研發(fā)的靜脈注射的血友病B基因治療在研藥物和全身遞送的罕見病基因治療在研藥物。我們將繼續(xù)推進所有其他管線的發(fā)現(xiàn)和研究，并加快藥物的臨床試驗和商業(yè)化。我們希望罕見或常見病患者能盡快獲得基因治療?！?

關(guān)鍵詞： 基因治療