近年來，CDK4/6抑制劑作為廣受關注的抗癌“新星”，迅速改變著晚期乳腺癌的治療格局，多個CDK4/6抑制劑被FDA或CDE納入突破性療法認定。藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球已有20家藥企布局CDK4/6抑制劑，競爭異常激烈。

2022年7月13日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官網，先聲藥業(yè)（02096.HK）與美國G1 Therapeutics合作研發(fā)的化療全系骨髓保護創(chuàng)新藥科賽拉（注射用鹽酸曲拉西利）獲批在中國附條件上市。

1943年美國耶魯大學的藥理學家吉爾曼（Alfred?Gilman）和古德曼（Louis?Goodman）采用氮芥成功進行了淋巴瘤治療的臨床試驗，揭開了現(xiàn)代腫瘤化學治療的序幕。但化療帶來的嚴重副作用和額外的醫(yī)療負擔，也困擾著人類數(shù)十年。科學家們不斷探索著更好療效、更低副作用的癌癥治療方案，尤其進入精準醫(yī)療時代后，針對明確致癌位點的靶向治療更是一針強心劑。大熱的CDK4/6抑制劑就是以腫瘤細胞中過度活躍的激酶CDK4/6為靶點，抑制瘤細胞有絲分裂，從而阻斷其增殖。

(相關資料圖)

曲拉西利在利用CDK4/6靶點上反其道而行之，成為CDK4/6抑制劑家族的“孤勇者”，它專門針對CDK4/6不敏感的腫瘤，通過將骨髓細胞短暫停留在對化療不敏感的細胞周期，避免化療藥物對其的“殺傷”，同時不影響化療藥物對腫瘤細胞進行殺滅，從而在不影響抗腫瘤療效的同時，保護每年百萬級癌癥化療患者免受骨髓損傷，改善患者生存質量。

細胞分裂周期是一個復雜且有序的過程，分為四個階段：第一個生長階段（G1期）、合成階段（S期）、第二個生長階段（G2期）和有絲分裂階段（M期）。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）家族在細胞分裂的過程中發(fā)揮重要調控作用，首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell發(fā)現(xiàn)，并因此獲得了2001年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎。

CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴性激酶4和6，可促使細胞從G1期進入S期，但在許多惡性腫瘤中，如雌激素受體陽性乳腺癌，CDK4/6過度活躍，促使腫瘤細胞迅速增殖。不可逆的CDK4/6抑制劑能永久性阻滯這些腫瘤細胞從G1期進入到S期，從而阻斷腫瘤細胞的增殖。

目前，全球共有四款CDK4/6抑制劑獲批上市，其中輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利均是用于治療晚期或轉移性乳腺癌。作為全球首個獲批上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者一線療法，目前已獲全球90多個國家批準用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療。

值得一提的是，2021年2月在美國獲批上市，2022年7月13日在國內獲批上市的曲拉西利另辟蹊徑，憑借與傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑完全不同的研發(fā)策略，成為全球首個在化療前預防性給藥以全面保護骨髓和免疫細胞的產品。

曲拉西利是一種具有新型化學結構的CDK 4/6抑制劑，對細胞周期的阻滯短暫、可逆，專門針對傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑治療無效的瘤種，填補了全球醫(yī)藥巨頭在該靶點上的治療空白。

眾所周知，癌癥化療是利用藥物殺滅快速生長和分裂的細胞，人體中除了腫瘤細胞，快速生長的正常細胞也會受到損傷，比如生發(fā)細胞、骨髓造血細胞、生殖細胞等。當化療引起骨髓中的造血干細胞和各種前體細胞的活性下降，即出現(xiàn)骨髓抑制，可導致感染、出血、膿毒癥等，降低患者生活質量甚至威脅生命。據(jù)統(tǒng)計，80%以上化療藥物可導致骨髓抑制，64%的化療患者因骨髓抑制影響治療效果及預后。曲拉西利可以把骨髓造血干細胞和祖細胞等活躍正常細胞阻滯在對化療藥物不敏感的G1期，從而避免受到化療藥物的殺傷。而傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑治療無效的腫瘤，如小細胞肺癌等，這些腫瘤細胞通常對CDK4/6不敏感，可“正常”進入S期，從而被化療藥物“識別”殺滅。本次曲拉西利在國內獲批的適應癥正是預防性與化療藥物聯(lián)合使用，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

2020年8月先聲藥業(yè)與G1 Therapeutics達成授權協(xié)議，負責曲拉西利在大中華地區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺灣）所有適應癥的開發(fā)和商業(yè)化，面對中國百萬級癌癥化療患者急迫的需求，先聲藥業(yè)快速推進了曲拉西利在多個癌種中的臨床試驗，于2021年1月獲批啟動中國小細胞肺癌III期臨床試驗。

曲拉西利分子結構圖

曲拉西利中國III期關鍵性注冊臨床試驗（TRACES研究）也已達到主要研究終點，2022年世界肺癌大會（WCLC）公布的該研究結果顯示，化療前使用曲拉西利可以提高中國廣泛期小細胞肺癌患者對化療的耐受性。截至數(shù)據(jù)截點日期2021年12月29日，化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1?周期嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間（0?vs?2天;?P=0.0003）此外，曲拉西利還顯著降低嚴重中性粒細胞減少(SN)的發(fā)生率?(7.3%vs?45.2%，P?<0.0001)、發(fā)熱性中性粒細胞降低(FN)的發(fā)生率?(2.4%vs?16.7%，P?=?0.0267)以及3/4級血液學毒性的發(fā)生率?(53.7%vs?88.1%，P?=?0.0005)。結果證實了中國患者對曲拉西利的耐受性良好，曲拉西利的初步骨髓保護作用與境外研究結果相當。

如果說傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑給了HR+/HER2-乳腺癌患者更長的生存期，甚至改變了整個晚期乳腺癌的治療格局，那么另辟蹊徑的曲拉西利則是從源頭阻止了化療帶來的骨髓損傷，改善百萬級化療患者的生存質量。

多項已發(fā)表的臨床研究顯示，曲拉西利在化療前給藥，對小細胞肺癌患者的嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率和持續(xù)時間、貧血發(fā)生率、3或4級血小板減少比例、成分輸血比例等多項臨床指標都取得了顯著改善。

2022 ASCO年會上發(fā)布了既往三項關于曲拉西利用于廣泛期小細胞肺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究的匯總分析，結果顯示，使用曲拉西利組整體不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當，但因骨髓抑制或敗血癥入院的患者比例更低；治療后粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、紅細胞生成刺激劑輸注率顯著降低；患者身體功能下降的時間、發(fā)生貧血的時間、發(fā)生疲乏的時間均顯著延遲。

美國研究者Ivo Abraham利用已有試驗的成本效益評估了美國小細胞肺癌患者中應用曲拉西利與否產生的經濟學差異。結果顯示，曲拉西利可為每位患者節(jié)省總治療成本18840美元，中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、G-CSF預防成本分別節(jié)省26442美元、17472美元、2541美元。

而在我國，上海交大附屬胸科醫(yī)院一項研究顯示，我國肺癌患者人均化療4.5次，發(fā)生Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制比例分別為19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院為處理Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制而花費的成本為1090元、3616元、9859元、13203元，占整個化療直接衛(wèi)生成本的8.43% 、18.37%、40.09%和46.62%。這意味著，發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制時，患者付出的治療費用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于處理化療引起的毒副作用。根據(jù)這項發(fā)表在《上海交通大學學報（醫(yī)學版）》的論文模型測算，中國每年280萬需化療的患者，僅為化療毒副作用中一項副反應——骨髓抑制，就要額外承擔超過350億元的治療成本。

隨著曲拉西利在中國大規(guī)?；颊呷巳褐械呐R床數(shù)據(jù)出爐，解決化療導致的骨髓抑制這一長期困擾臨床醫(yī)生和患者的難題，為中國腫瘤患者帶來福音。

關鍵詞： 先聲藥業(yè)