近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、趙強(qiáng)等在甲酰肽受體(FPR)結(jié)構(gòu)研究中取得突破性進(jìn)展，為深入理解FPR在阿爾茲海默癥(AD)和其它炎癥疾病中發(fā)揮的重要作用提供了重要依據(jù)，有助于相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然—通訊》。

FPR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族，這類(lèi)受體在免疫反應(yīng)初期識(shí)別來(lái)自病原體或受損組織的危險(xiǎn)信號(hào)，使中性粒細(xì)胞發(fā)生遷移和浸潤(rùn)。人體內(nèi)包含三種FPR(FPR1-3)，其中FPR1和FPR2與炎癥、多發(fā)性硬化癥及神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。阿爾茲海默癥的主要病理特征之一是位于大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元外的老年斑，老年斑主要由b淀粉樣蛋-42(Aβ42)構(gòu)成，以往研究發(fā)現(xiàn)Aβ42可通過(guò)與 FPR2結(jié)合介導(dǎo)其細(xì)胞毒性。此外，F(xiàn)PR2還可作為神經(jīng)保護(hù)肽humanin的受體，這種神經(jīng)保護(hù)肽可避免神經(jīng)細(xì)胞遭受Aβ42的損傷。這些研究表明FPR2在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究人員成功解析了FPR2分別與Aβ42和甲?；痟umanin結(jié)合的兩個(gè)復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu)，并利用功能實(shí)驗(yàn)對(duì)配體結(jié)合模式和受體功能調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究，首次在原子水平闡明FPR2介導(dǎo)Aβ42神經(jīng)損傷和humanin神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)理。

此外，研究人員還測(cè)定了FPR1和FPR2分別與不同甲酰肽結(jié)合的復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了這兩種FPR的配體選擇性機(jī)制。

該研究系統(tǒng)地揭示了甲酰肽受體對(duì)多種不同類(lèi)型配體的特異性識(shí)別機(jī)制，闡明了FPR在炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的調(diào)控機(jī)制，將助力新型疾病治療策略的開(kāi)發(fā)。(作者：田瑞穎)

關(guān)鍵詞： 神經(jīng)退行性疾病 調(diào)控機(jī)制 藥物開(kāi)發(fā) 阿爾茲海默癥