在唐朝的長(zhǎng)安城，被剪刀劃傷手指的裁縫會(huì)把長(zhǎng)著“綠毛”的漿糊抹在傷口上幫助愈合。這是歷史記載的最早的抗生素。

一千多年后地球另一邊，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家在葡萄球菌的培育中偶然發(fā)現(xiàn)了圍繞在青霉素周邊的無(wú)菌圈，至此科學(xué)家的注意力才開(kāi)始轉(zhuǎn)移到提取青霉素的方法上。但青霉素大量的應(yīng)用于傷口救治還要等到二戰(zhàn)期間。

早期的青霉素殺菌機(jī)理簡(jiǎn)單。它通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁形成的方式阻斷細(xì)菌繁殖，但人類不科學(xué)的濫用，令致病菌產(chǎn)生俞強(qiáng)的耐藥性。從1941年的青霉素，到2005年的替加環(huán)素，短短數(shù)十年已有11種抗生素面世，來(lái)抵抗不斷進(jìn)化的細(xì)菌。

20世紀(jì)至今，人類的抗生素研發(fā)史徹底演變成一部超級(jí)細(xì)菌(superbugs)vs超級(jí)抗菌藥(superdrugs)的抗?fàn)幨?。被譽(yù)為“耐藥菌最后一道防線”的萬(wàn)古霉素(1952年，禮來(lái))漸失其效(vs革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌)，其“后繼者”達(dá)托霉素的上市，開(kāi)啟了抗生素領(lǐng)域的新紀(jì)元。

上市初期的達(dá)托霉素，受限于抗生素口服的用藥習(xí)慣、較高的用藥成本和較弱的推廣力度，市場(chǎng)認(rèn)可度低。2017年，國(guó)內(nèi)達(dá)托霉素市場(chǎng)由Cubist(41.64%)、海正藥業(yè)(600267)(600267-CN)(33.06%)、恒瑞醫(yī)藥(600276)(600276-CN)(15.41%)和華東醫(yī)藥(000963)(000963-CN)(9.90%)主領(lǐng)(來(lái)源PDB)，其中海正、恒瑞、華東生產(chǎn)的是原研藥“克必信”的仿制藥。

12月31日，研發(fā)超級(jí)抗菌藥的平臺(tái)盟科醫(yī)藥-B申請(qǐng)赴港上市。招股書(shū)顯示，這家醫(yī)藥研發(fā)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)在于其預(yù)計(jì)最快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的MRX-1與達(dá)托霉素是治療同適應(yīng)癥的抗生素。與達(dá)托霉素相比，MRX-1將憑何斬獲市場(chǎng)?迭代甚于腫瘤的抗生素領(lǐng)域，盟科醫(yī)藥的研發(fā)能夠跟得上步伐?它又要靠什么來(lái)突破當(dāng)前的競(jìng)爭(zhēng)格局?

超級(jí)抗菌藥MRX-1

(抗生素研發(fā)與產(chǎn)出回報(bào)來(lái)源：CDC)

道高一尺，魔高一丈，抗生素的研發(fā)必須跟上耐藥菌進(jìn)化的速度。CDC的綜合數(shù)據(jù)顯示，從前期培育、中期臨床、后期獲專利上市，抗生素整個(gè)產(chǎn)出回報(bào)的過(guò)程需時(shí)23年才能獲得回報(bào)：這就意味著如果抗生素研發(fā)平臺(tái)的品種較為單一，就不容易在產(chǎn)品商業(yè)化前取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

目前市面上生產(chǎn)注射用的達(dá)托霉素和達(dá)托霉素原料藥這類超級(jí)抗菌藥公司不多，國(guó)內(nèi)的只有海正藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥。這三家公司生產(chǎn)的達(dá)托霉素制劑的共同點(diǎn)是：都具備注射給藥和口服給藥兩款劑型，且純屬原研藥“克必信”的仿制藥。

“克必信”在2010年于國(guó)內(nèi)成功上市，2014年美聯(lián)邦法院宣布其專利無(wú)效，國(guó)內(nèi)達(dá)托霉素仿制藥應(yīng)運(yùn)而生。2016年，華東醫(yī)藥順利通過(guò)達(dá)托霉素的GMP認(rèn)證，成為生產(chǎn)達(dá)托霉素的國(guó)內(nèi)首家仿制藥公司后，其他藥企亦積極搭建這種超級(jí)抗生素的研發(fā)平臺(tái)，除了上述三家藥企外，另還有12家正處于臨床或生產(chǎn)的申請(qǐng)過(guò)程中。

不過(guò)與此同時(shí)達(dá)托霉素殺菌的速度開(kāi)始放緩，抗生素領(lǐng)域亟需新的重磅藥物登陸，這也成為盟科醫(yī)藥最重要的優(yōu)勢(shì)——具備中美同步研發(fā)的抗生素突破性產(chǎn)品的多元研發(fā)管道。

招股書(shū)顯示，盟科醫(yī)藥當(dāng)前共有四條超級(jí)抗菌藥的研發(fā)管道，分別是Contezolid(MRX-1、MRX-4)、MRX-8(Polymyxin)和MRX-10(LpxC)，全部處于臨床試驗(yàn)階段;其中最可能先上市的Contezolid(MRX-1)是全球首創(chuàng)的對(duì)抗多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌的口服抗菌藥，可視為達(dá)托霉素的“下任接班人”。預(yù)期MRX-1最快能在2020年四季度在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，而MRX-1共擁有3項(xiàng)專利，直到2028年才到期。

按照整個(gè)研發(fā)投入到上市獲利共需時(shí)23年這個(gè)邏輯來(lái)推理，實(shí)際上從MRX-1上市直到專利到期再到額外五年非專利營(yíng)銷專有期，盟科醫(yī)藥能否收回它研產(chǎn)抗生素的成本乃至獲利，目前來(lái)看還較難預(yù)測(cè)，而且后面還會(huì)有原研抗生素的優(yōu)勢(shì)容易被雨后春筍般起來(lái)的仿制藥顛覆的類似劇情。參考達(dá)托霉素進(jìn)入2017年醫(yī)保目錄，三大藥企的平均中標(biāo)價(jià)，MRX-1這位超級(jí)抗菌藥選手實(shí)現(xiàn)商業(yè)化之后的命運(yùn)還有待觀察。

研發(fā)難度系數(shù)★★★☆☆

抗生素領(lǐng)域的品種，相較于近期的大熱門(mén)腫瘤科而言更易被“后來(lái)者”居上，一個(gè)重要的原因是從臨床試驗(yàn)共需時(shí)長(zhǎng)和成功上市的幾率這兩個(gè)維度考量，抗生素品種的研發(fā)難度屬中等水平。

(臨床試驗(yàn)中位數(shù)時(shí)長(zhǎng)來(lái)源：Nature Review Drug Discovery2017)

2000年至2017年間，通過(guò)對(duì)美國(guó)的腫瘤、感染、心血管、眼科等9大疾病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，Nature Review Drug Discovery揭露了一款新藥從臨床試驗(yàn)1期到3期這個(gè)過(guò)程的平均用時(shí)為7.2年;其中腫瘤藥的研發(fā)需時(shí)13.1年，而抗感染用藥需時(shí)低于平均需時(shí)，為7.1年，這其中當(dāng)然會(huì)受到美國(guó)本土臨床試驗(yàn)志愿者招募的難易程度影響。

從各大疾病領(lǐng)域的藥物成功通過(guò)臨床到上市的概率來(lái)看，Nature Review Drug Discovery報(bào)告顯示，腫瘤領(lǐng)域的用藥順利通過(guò)臨床并推出市面的成功率最低，僅為5.1%;血液疾病領(lǐng)域用藥成功率最高，為26.1%;抗感染領(lǐng)域用藥次之，亦高達(dá)19.1%;綜合各領(lǐng)域的用藥上市的成功率平均在9.6%左右。

綜合來(lái)看，抗感染領(lǐng)域用藥的研發(fā)只要順利渡過(guò)臨床2期，基本上就能平安上市。論臨床試驗(yàn)的進(jìn)程，目前盟科醫(yī)藥已通過(guò)臨床2期的只有MRX-1一款抗生素，另一款治療革蘭氏陽(yáng)性多重耐藥菌的主力產(chǎn)品MRX-4要等到2019年第一季度才進(jìn)入臨床1期，而余下的MRX-8、MRX-10還處于臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)過(guò)程中。除MRX-1外，盟科醫(yī)藥的管道研發(fā)未能順利通過(guò)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)還是較高。

站隊(duì)赴港上市之未盈利生物藥研發(fā)藥企

毫無(wú)疑問(wèn)，盟科醫(yī)藥又是一位享受新規(guī)紅利但尚未盈利的新晉選手。參照同類抗生素的研發(fā)上市公司，盟科醫(yī)藥的MRX-1和MRX-4與Tetraphase Pharmaceuticals Inc.的四環(huán)素類新藥獲批上市前的市場(chǎng)境況類似，而Tetraphase Pharmaceuticals Inc.在該藥獲批時(shí)對(duì)應(yīng)市值為5.74億美元(FDA)，但中國(guó)的超級(jí)抗菌藥的原研空白更甚于美國(guó)，估計(jì)盟科醫(yī)藥的參考市值能超過(guò)6億美元。

2018年4月港交所上市新規(guī)上線以來(lái)，吸引了大批尚未盈利或未有收入的生物創(chuàng)新藥獨(dú)角獸赴港，而隨著君實(shí)生物(01877-HK)、信達(dá)生物(01801-HK)的PD-1的獲批上市，國(guó)內(nèi)生物藥市場(chǎng)基本形成跨國(guó)藥企(默沙東、羅氏、施貴寶、阿斯利康)和本土藥企(恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州(06160-HK))對(duì)峙的格局。

從領(lǐng)域上看，近期申請(qǐng)赴港上市的生物藥藥企各有細(xì)分的方向，比如布局腫瘤免疫的基石藥業(yè)，專注大小分子的靶點(diǎn)研發(fā);繼承母公司綜合管線基因的復(fù)宏漢霖，做好生物類似藥爆發(fā)的迎接姿勢(shì)等，在創(chuàng)新藥談判定價(jià)、仿制藥集中采購(gòu)的醫(yī)改下，控費(fèi)一定會(huì)加劇行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)真正有實(shí)力的龍頭也將斬獲紅利，而在抗生素這個(gè)要長(zhǎng)期跟進(jìn)研發(fā)、絕對(duì)龍頭尚未坐穩(wěn)的領(lǐng)域，位處抗生素研發(fā)前沿的藥企，尚有市場(chǎng)拓展空間。(黃玉婷)

關(guān)鍵詞： 盟科醫(yī)藥 抗生素 IPO